西他列汀
[CAS 486460-32-6]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 循环系统用药 >> 调节血脂药
• 产品名称: 西他列汀
• 英文名: Sitagliptin
• 别名: (3R)-3-Amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one
• 分子式: C₁₆H₁₅F₆N₅O
• 分子量: 407.32
• CAS 登录号: 486460-32-6
• EC 号码: 690-730-1
• 分子行输入简码SMILES: C1CN2C(=NN=C2C(F)(F)F)CN1C(=O)C[C@@H](CC3=CC(=C(C=C3F)F)F)N

物理化学性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 529.9±60.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 274.3±32.9 °C (计算值)^*
• 溶解度: DMSO: 10 mM (实验值)
• 折射率: 1.59 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS05;GHS07;GHS08 危险
• 危害标签: H302-H318-H373
• 防护标签: P260-P264-P264+P265-P270-P280-P301+P317-P305+P354+P338-P317-P319-P330-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
急性毒性	Acute Tox.	4	H302
特定目标器官毒性—重复接触	STOT RE	2	H373
严重眼损伤	Eye Dam.	1	H318
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
眼刺激	Eye Irrit.	2A	H319
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315

chemBlink 化学品故事

西他列汀（CAS 486460-32-6）是 Merck 开发的选择性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的游离碱形式，其盐形式作为 Januvia 上市。它的发现不是从修改一种旧糖尿病药物开始，而是从一个生物学概念出发。到 20 世纪 90 年代末，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）已经被认为可以通过葡萄糖依赖方式促进胰岛素分泌，但这种肽会被 DPP-4 很快灭活。因此，Merck 在 1999 年启动 DPP-4 抑制剂项目，希望用可口服的小分子延长肠促胰素作用。

药物化学研究最初探索了多种抑制剂类型，后来发展出 β-氨基三唑并哌嗪系列，在 DPP-4 抑制效力、选择性和口服活性之间取得良好平衡。西他列汀由这一研究产生，其结构具有明显的含氟特征，包括三氟苯基以及带三氟甲基的三唑并吡嗪体系。FDA GSRS 将游离化合物记录为 C16H15F6N5O，CAS 486460-32-6。

DPP-4 会切割并灭活 GLP-1 和 GIP 等肠促胰素。抑制这个酶可以延长餐后活性肠促胰素信号。由于肠促胰素促进胰岛素分泌的作用依赖血糖水平，这种机制与不考虑血糖水平而直接刺激胰岛素释放的方法具有明显区别。

美国 FDA 于 2006 年批准磷酸西他列汀 Januvia 用于 2 型糖尿病。这里需要区分分子身份与药品固态身份：CAS 486460-32-6 指西他列汀本身，而上市原料常采用磷酸盐或水合形式。它们提供相同的活性西他列汀骨架，但属于不同的固态化学形式。

西他列汀成为美国第一个获批的 DPP-4 抑制剂。它的研发过程很好地说明，理解激素代谢能够产生新的药物靶点，而靶点导向的药物化学又能够把这一生物学认识转变成稳定、可口服的小分子药物。

参考文献：
1. Thornberry NA, Weber AE. Curr Top Med Chem. 2007;7:557-568. PMID 17352677.
2. U.S. FDA GSRS, Sitagliptin, UNII QFP0P1DV7Z, CAS 486460-32-6.
3. U.S. FDA, Januvia approval information, 2006.

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