3,5-二氟-2-吡啶羧酸
[CAS 745784-04-7]

基本信息

• 产品分类: 医药中间体 >> 杂环化合物中间体 >> 吡啶类化合物 >> 吡啶衍生物
• 产品名称: 3,5-二氟-2-吡啶羧酸
• 英文名: 3,5-Difluoropyridine-2-carboxylic acid
• 别名: 3,5-Difluoropicolinic acid
• 分子式: C₆H₃F₂NO₂
• 分子量: 159.09
• CAS 登录号: 745784-04-7
• EC 号码: 676-912-3
• 分子行输入简码SMILES: C1=C(C=NC(=C1F)C(=O)O)F

物理化学性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 熔点: 203 - 208 °C (实验值)
• 沸点: 240.6±35.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 99.3±25.9 °C (计算值)^*
• 折射率: 1.515 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P264-P264+P265-P271-P280-P302+P352-P304+P340-P305+P351+P338-P319-P321-P332+P317-P337+P317-P362+P364-P403+P233-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335

chemBlink 化学品故事

3,5-二氟吡啶-2-羧酸（CAS 745784-04-7）是一种含氟杂芳香羧酸，主要作为有机合成和药物化学研究中的结构单元使用，也称为 3,5-二氟吡啶甲酸。其分子式为 C₆H₃F₂NO₂，分子量为 159.09。

它的基本骨架是一个吡啶环，在与环上氮原子相邻的位置连接羧基，同时在 3 位和 5 位各有一个氟原子。

乍看起来，这两个氟似乎只是把普通吡啶羧酸变成了一个含氟化合物。

实际上，它们使这个小分子具有非常灵活的合成用途。

整个分子可以看成具有几个性质不同的反应位置。

羧基可以转变成酯、酰氯、酰胺以及其他羧酸衍生物。

吡啶环上的氟则提供另一类完全不同的反应可能。

碳氟键非常强，因此一般说到有机氟化合物，人们很容易认为氟是一个非常牢固、不容易离开的取代基。

但是在缺电子的含氮芳香环中，情况可能完全不同。

吡啶环本身含有一个电负性较强的氮原子，使芳香环的电子分布与苯明显不同。在适当位置再受到其他吸电子结构影响以后，某些与氟相连的碳可以受到亲核试剂进攻。

这时，氟反而能够成为离去基。

3,5-二氟吡啶-2-羧酸的公开反应很好地展示了这种现象。

在一项合成中，研究人员让它与顺式-2,6-二甲基吗啉在叔胺碱存在下反应。

发生变化的并不是羧基。

含氮环状化合物取代了吡啶环上的一个氟。

于是，原来很小的氟原子所在位置形成了新的碳氮键，接上了一个大得多的吗啉衍生结构。

与此同时，另一个氟和羧基仍然保留下来。

这可以看成一种很有意思的“分子编辑”。

氟在起始原料中占据一个确定的位置，但是它并不一定是最终结构的一部分。

当合适的亲核试剂出现以后，这个位置可以被重新利用，成为安装更复杂分子片段的连接点。

而且，两个氟不一定必须同时发生反应。

一个位置被取代以后，另一个氟可以继续保留，从而使不同位置有机会在不同阶段分别进行化学改造。

羧基则提供了另一套完全独立的合成方法。

公开的药物化学和专利研究中，多次利用 3,5-二氟吡啶-2-羧酸与各种胺形成酰胺。

通常可以先用缩合试剂活化羧基，再让胺进攻羰基，形成新的碳氮键。

一个公开实例使用缩合试剂和叔胺碱，使本品与一个复杂的含氮化合物偶联，得到相应的 3,5-二氟吡啶甲酰胺衍生物，报道收率为 86%。

另一种方法则首先使用氯化亚砜把羧酸转变成酰氯。

酰氯比原来的羧酸更加活泼，可以继续与胺反应形成酰胺。

因此，这个小分子可以进行两类性质完全不同的碳氮键形成反应。

在羧基位置，可以表示为：

COOH → CONR₂

而在含氟芳香环上，则可以表示为：

C-F → C-N

前一种反应改变连接在吡啶环外面的羧基。

后一种反应则直接改变吡啶芳香环上的取代基。

这正是许多小型含氟杂环化合物在药物化学研究中具有价值的原因。

它们本身不一定就是具有药理作用的最终化合物，而是提供一个体积很小、位置明确、可以从不同方向继续扩展的分子骨架。

3,5-二氟吡啶-2-羧酸还有一个很能说明问题的公开反应。

研究人员把它与氢氧化锂和水一起在 100 °C 加热 20 小时。

结果，一个氟被羟基取代，得到两种单氟羟基吡啶羧酸的位置异构体混合物。

也就是说，在比较强的反应条件下，原来两个含氟位置都可能发生亲核取代。

随后，研究人员又把这些羟基进行甲基化，得到相应的甲氧基衍生物。

这个过程可以简单表示为：

C-F → C-OH → C-OCH₃

于是，原来氟占据的位置经过两步反应以后，可以变成甲氧基所在的位置。

这再次说明，在有机合成中，氟并不永远意味着“这个位置已经完成，不再改变”。

有时候恰恰相反。

氟所在的位置就是化学家预先留下的一个改造入口。

羧基同样可以根据需要暂时改变形式。例如，公开实验把 3,5-二氟吡啶-2-羧酸与乙醇在硫酸存在下加热，得到相应的羧酸乙酯，报道收率为 88%。

因此，这个只有六个碳原子的小分子可以有许多不同的使用方式。

可以先改变羧基，而让两个氟保持不动。

也可以先取代一个氟，而保留羧基。

还可以在更长的合成路线中，让这些位置先后发生不同反应。

这种能力对于制备一系列结构相近的研究化合物特别有用。

化学家可以首先制备一个共同中间体，然后在羧基位置连接不同的胺，在含氟位置连接不同的亲核试剂，或者有意保留一个氟成为最终分子的一部分。

氟在药物化学中本身也具有重要意义。用氟代替氢，有时能够改变分子的电子性质、代谢稳定性、构象、酸碱性质以及分子间相互作用。

但是，这些影响都取决于完整分子的结构，不能因为一种原料含有氟，就把某种特定药理作用归给它。

3,5-二氟吡啶-2-羧酸真正有明确依据的价值，是它作为一个可以继续建造复杂结构的小型合成平台。

吡啶氮形成缺电子的杂芳香骨架。

羧基提供一个向外延伸分子的接口。

两个含氟位置又提供另外的选择：氟可以保留，也可以在适当条件下被其他基团取代。

这个分子因此展示了有机氟化学中一个很容易被忽略的事实：

氟并不总是被放进一个分子里永久留下。

有时候，它存在的意义之一，恰恰是为以后在那个位置安装别的东西。